Стив МакКэррол

Стив МакКэррол: Как информация помогает нам раскрыть тайны мозга

Генетик Стив МакКэррол хочет создать атлас клеток человеческого тела, из которого мы сможем досконально узнать, как работают специфические гены, в первую очередь в мозге. В этой увлекательной лекции он делится опытом своей команды — в том числе рассказывает об изобретении «Каплепорядка» — технологии, обеспечивающей учёным возможность анализировать отдельные клетки в ранее невиданных масштабах, и описывает, как его исследование могло бы привести к новым способам лечения таких психических заболеваний, как шезофрения.

Translated by Bohdan Trokhymets
Reviewed by Yulia Kallistratova

Девять лет назад моя сестра обнаружила опухоли на шее и руке. Ей диагностировали рак. С тех пор она начала пользоваться достижениями науки в области исследования рака. Во время каждого приёма у врача у неё измеряли содержание определённых молекул, тем самым получая данные о её состоянии, и определяли, что делать дальше. Каждые несколько лет появлялись новые медицинские средства. Все признают, что она героически сражалась со своей болезнью. Этой весной она получила инновационное лечение в ходе клинических испытаний. Оно существенно отбросило назад развитие её рака. Знаете, с кем я проведу День благодарения? С моей ожившей сестрой, которая тренируется больше меня и, наверное, как многие в этом зале, говорит о смертельной болезни в прошедшем времени. В течение нашей жизни, или даже за 10 лет, наука способна изменить понимание того, что значит жить со специфической болезнью.

Но это касается не всех недугов. Я и мой друг Роберт учились вместе в аспирантуре. Роберт был умён, но с каждым месяцем его мышление казалось всё менее организованным. Он бросил аспирантуру, стал работать в магазине, но и это стало для него слишком сложно. Роберт стал боязливым и замкнутым. Через полтора года он стал слышать голоса и думать, что его преследуют. Врачи диагностировали у него шизофрению и дали самый лучший препарат, который могли. Препарат немного приглушает голоса, но не восстанавливает его ясный ум и социальную связь с обществом. Роберту было сложно сохранить связь со школой, работой и друзьями. Он отдалился от нас, и сейчас я не знаю, как его найти. Если он нас смотрит, надеюсь, он меня найдёт.

Почему медицина так много может предложить моей сестре и так мало — Роберту и миллионам с такой же болезнью? Они в этом нуждаются. Всемирная организация здравоохранения считает, что болезни мозга, как шизофрения, биполярное расстройство личности и глубокая депрессия, являются самой частой в мире причиной сокращения годов жизни и работы. Это отчасти потому, что эти болезни часто поражают рано, очень часто в молодые годы, как только люди заканчивают образование, начинают карьеру, образуют отношения и семьи. Эти болезни могут спровоцировать суицид; они часто ставят под угрозу способность работать на полную; трудно представить, сколько бед они могут повлечь за собой: разрыв отношений и контактов, упущенные шансы осуществить мечты. Эти болезни ограничивают человеческие способности так, что мы не можем этого даже измерить.

Мы живём в эпоху интенсивного прогресса в медицине и многих других сферах. Хорошим примером тому служит история рака моей сестры, то же самое можно сказать и о болезнях сердца. Такие препараты, как статины, предупреждают миллионы сердечных приступов и инсультов. Если посмотреть на прогресс медицины в этих сферах в течение нашей жизни, можно увидеть в них много общего: учёные открывали молекулы, относящиеся к болезни, научились находить и измерять эти молекулы в организме, а также научились препятствовать их развитию, применяя другие молекулы — лекарства. Этот подход срабатывал снова и снова. Но когда приходит очередь мозга, такой подход оказывается ограниченным, поскольку сегодня мы недостаточно знаем о его работе. Нам надо узнать, какие клетки мозга имеют значение для каждой болезни, и какие молекулы в этих клетках имеют значение для каждой болезни. Об этом я и хочу вам сегодня рассказать.

Моя лаборатория развивает технологии, с помощью которых мы пытаемся превратить мозг в проблему больших потоков данных. Прежде чем стать биологом, я работал с компьютерами и математикой, и я усвоил урок: где бы вы ни собирали огромное количество разной информации о том, как работает система, вы можете использовать мощность компьютера, чтобы получить представление о системе и том, как она работает. Сейчас подходы к большим потокам данных трансформируют всё более крупные сектора экономики, и они могут сделать то же самое в биологии и медицине. Но вам надо иметь нужную информацию. Вам нужна информация о том, что важно. Это часто требует новых идей и технологий. Именно это задача занимает учёных в моей лаборатории.

Сегодня я расскажу вам две короткие истории из моей работы. Одно из существенных препятствий, с какими мы сталкиваемся, пытаясь превратить мозг в проблему больших потоков данных, это то, что мозг состоит из миллиардов клеток. И перед ними стоят не общие, а специальные конкретные задачи. Как люди в работе, они специализируются в тысячах разных клеточных карьер, или типов клеток.

Фактически, каждый из типов клеток нашего тела мог бы выступить на TED с лекцией о своей работе. Но как учёные мы даже не знаем, сколько типов клеток существует, и не знаем, какими были бы темы большинства подобных лекций. Сейчас мы знаем много важного о типах клеток. Они могут существенно отличаться формой и размерами. На одну и ту же молекулу одни клетки реагируют, а другие нет, и они вырабатывают разные молекулы. Но наука добивается этих знаний бессистемно, по одной клетке за раз, по одной молекуле за раз. Мы хотели обеспечить возможность изучить их все быстро и систематизировано.

До недавнего времени для того, чтобы открыть все молекулы в части мозга или другого органа, вам надо было размолоть его на клеточный коктейль. Но есть проблема. Как только вы измельчите клетки, вы сможете изучать лишь содержимое усреднённой клетки, а не индивидуальной. Это как если бы вы хотели узнать, как устроен Нью-Йорк, но всё, что у вас есть, это данные о среднестатистическом жителе Нью-Йорка. Конечно, многого так не узнаешь, потому что самое интересное, важное и захватывающее находится во всём разнообразном и специфическом. С нашими клетками происходит то же самое. Мы хотели бы иметь возможность изучать мозг не как клеточный коктейль, а как клеточный фруктовый салат, в котором можно получить информацию о каждом отдельном кусочке фрукта.

Поэтому мы разработали технологию именно для этого. Сейчас вы увидите об этом фильм. Вот мы запаковываем десятки тысяч отдельных клеток, каждую в свою собственную капельку для отдельного молекулярного анализа. Когда клетка помещается в капельку, её встречает крошечная бусинка, которая доставляет миллионы молекул генов ДНК. Каждая бусинка доставляет особенную последовательность генов в отдельную клетку. Мы внедряем гены ДНК в каждую молекулу клеток РНК. Это молекулярные шифры, состоящие с особых генов, что используются для их работы. Потом мы секвенируем миллиарды таких объединённых молекул, и их последовательность сообщает нам, из какой клетки и какого гена происходит каждая молекула.

Мы называем такой подход «Drop-seq» [«Каплепорядок»], потому что мы используем капли, чтобы отделить клетки для анализа, а также используем последовательности ДНК, чтобы пометить, определить и всё отследить. Каждый раз, когда мы ставим эксперименты, мы анализируем десятки тысяч отдельных клеток. Сегодня в этой сфере науки главная цель — узнать как можно больше и как можно быстрее из этих огромных наборов данных.

Когда мы разрабатывали Drop-seq, люди говорили нам: «Это сделает вас палочкой-выручалочкой для всех крупных проектов по мозгу». Это не то, к чему мы стремились. Для науки лучше всего, когда каждый производит много увлекательной информации. Поэтому мы написали инструкцию на 25 страниц, с которой любой учёный мог бы создать собственную систему Drop-seq с нуля. Эту инструкцию с сайта нашей лаборатории за последние два года загрузили 50 000 раз. Мы написали программное обеспечение, которое каждый учёный мог бы использовать для анализа данных экспериментов Drop-seq, и это обеспечение тоже бесплатное, и за последние 2 года его загрузили с нашего сайта 30 000 раз. Сотни лабораторий написали нам об открытиях, которые они сделали благодаря этому подходу. Сегодня эта технология используется, чтобы создать атлас клеток человека. Это будет атлас всех типов клеток в человеческом теле и специфических генов, которые каждый тип клеток использует в своей работе.

А теперь я расскажу о другой трудности, с которой мы столкнулись, пытаясь представить мозг в виде крупного потока данных. Трудность в том, что мы хотели изучить мозги сотен тысяч живущих ныне людей. Но наш мозг физически недоступен для исследования, пока мы живы. Как же открыть молекулярные факторы, если мы не можем заполучить молекулы? Ответ в том, что самые информативные молекулы — белки́ — закодированы в нашей ДНК, которая содержит рецепты, по которым наши клетки создают все наши белки. Эти рецепты индивидуальны для каждого человека, поэтому и белки у разных людей различаются своей точной последовательностью и количеством белка, вырабатываемого каждым типом клеток. Всё это закодировано в ДНК, всё это генетика, но не та генетика, что мы учили в школе.

Помните доминантные, рецессивные гены? Если вы унаследовали доминанту, у вас карие глаза? Это просто. Настолько простых черт очень мало. Даже цвет глаз зависит не только от пигментных молекул. Нечто настолько сложное, как работа нашего мозга, формируется благодаря взаимодействию тысяч таких генов. Каждый из этих генов существенно различается у разных людей, и каждый из нас — уникальная комбинация этих различий. Это большая информационная возможность. Сегодня всё больше можно добиться прогресса в ранее невозможных масштабах. Люди делают вклад в учение о генетике в рекордные сроки, а учёные по всему миру делятся данными друг с другом для того, чтобы ускорить прогресс.

Я хочу рассказать короткую историю об открытии, которое мы сделали недавно в области шизофрении. Оно стало возможным благодаря 50 000 людей из 30 разных стран, которые предоставили свои ДНК для генетического исследования о шизофрении. Уже несколько лет известно, что на риск развития шизофрении влияет часть человеческого генома, который кодирует множество молекул нашей иммунной системы. Но не было понятно, какой именно ген за это отвечал. Учёный в моей лаборатории нашёл новый способ анализировать ДНК с помощью компьютера, и открыл кое-что неожиданное. Он узнал, что ген под названием «комплементный компонент 4» — его сокращённо называют «С4» — встречается в разных формах в различных человеческих геномах, и эти разные формы вырабатывают разное количество белка С4 в мозге. Ещё он узнал, что чем больше белка С4 вырабатывают наши гены, тем больше риск развития шизофрении.

Пока С4 остаётся единственным фактором риска в сложной системе. Это не доминантный ген, но это знание о молекуле, которое имеет важное значение. Белки комплемента вроде С4 известны уже долгое время благодаря их функции в иммунной системе, где они действуют как молекулярная метка с текстом: «Съешь меня». Этой меткой помечено много отходов и мёртвых клеток в организме, которые клетки иммунной системы приглашаются устранить. Но двое из моих коллег узнали, что метками С4 также помечаются синапсы мозга, что вызывает их устранение. Вообще, создание и уничтожение синапсов является естественной частью нашего развития. Наш мозг постоянно создаёт и уничтожает синапсы. Но наши результаты наводят на мысль, что при шизофрении процесс устранения клеток опережает их создание.

Учёные из многих фармацевтических компаний были в восторге от этого открытия, потому что они годами работают с белками комплемента для иммунной системы, и они много узнали о принципах их работы. Они даже создали молекулы, препятствующие работе белков комплемента, и сейчас они начали испытывать их как в мозге, так и в иммунной системе. Это, возможно, первый шаг к препаратам, которые повлияют на главную причину, а не на отдельные симптомы, и мы очень надеемся на успех многолетней работы стольких учёных.

Но С4 — лишь один из примеров возможностей научного подхода, основанного на управлении данными, способного открыть новые решения старых медицинских проблем. В наших геномах есть сотни мест, которые могут создать риск болезней мозга, и любое из них могло бы привести нас к очередному пониманию работы важных молекул. Существуют сотни типов клеток, которые используют эти гены в разных комбинациях. Вместе с другими учёными мы работаем на тем, чтобы собрать остальную информацию, необходимую для понимания всего, что только возможно, и мы надеемся открыть много новых сфер применения. Генетика и анализ отдельных клеток — лишь два способа в попытке подойти к мозгу как к проблеме больших данных.

Мы ещё многое можем сделать. Учёные в моей лаборатории создают технологию для быстрого отображения синаптических связей в мозге, чтобы видеть, какие нейроны общаются между собой и как их общение меняется в течение жизни и на протяжении болезни. Ещё мы разрабатываем способ проверять в отдельной пробирке, как клетки с миллионами разных человеческих геномов по-разному реагируют на одни те же раздражители. Эти проекты собрали вместе людей с разным опытом, подготовкой и интересами: биологов, программистов, химиков, математиков, статистиков, инженеров. Но научные возможности собрали вместе людей с разными интересами для интенсивной общей работы.

Какое будущее мы надеемся создать? Рассмотрим рак. Мы прошли путь от незнания причин рака, когда рак обычно считался персональной психологической особенностью, до современного молекулярного осознания биологических причин рака. Современное осознание ведёт к инновационной медицине как следствие инновационной медицины, и хотя до сих ещё есть, над чем работать, уже сегодня вокруг много людей, излечившихся от рака, который прошлое поколение считало неизлечимым. А миллионы победивших рак, как моя сестра, получили дополнительные годы жизни, которые они не воспринимают как должное, и новые возможности для работы, развлечений и общения. Вот какое будущее мы намерены создать вокруг психических заболеваний — будущее осознания, сопереживания и неограниченных возможностей.

Спасибо.

(Аплодисменты)